又一家专注帕金森领域的iPSC细胞疗法新锐崛起

近年来，诱导多能干细胞（iPSC）衍生细胞逐渐引起了人们的广泛关注。iPSC是指利用病毒或非病毒载体技术对已分化的成体细胞进行重编程，从而获得具有多向分化潜能的干细胞。这种细胞具有类似于人胚干细胞的多能性，具有巨大的研究和应用潜力。

iPSC的发展始于2006年。当时日本京都大学的山中伸弥团队通过病毒载体将基因转入成年老鼠皮肤细胞，成功重编程并得到类似胚胎干细胞的新型细胞。经过筛选，他们将转录因子减少至4个，开启了iPSC研究新篇章。次年，该团队与James Thomson合作，成功将人类成体细胞转化为多能性干细胞。此后，iPSC在眼科疾病领域率先完成临床试验，并在2018年实现全球首例利用iPSC治疗帕金森的移植手术。

在这个领域，迅速崛起一批专注于iPSC技术的biotech，Kenai Therapeutics（以下简称“Kenai”）便是其中一家。

瞄准退行性神经疾病赛道，

管线即将申请IND

今年3月，总部位于圣地亚哥的Kenai宣布获得8200万美元的A轮融资。本轮融资由Alaska Permanent Fund Corporation、Cure Ventures和The Column Group共同领投，Euclidean Capital和Saisei Ventures参投。融资所获资金将用于推动先导项目RNDP-001的IND申请，并推进其1期临床试验，预计该试验在今年启动。据新闻稿介绍，Kenai之前已通过Ryne Bio的名义筹集了种子资金。

目前，Kenai开发了三条管线，分别为RNDP-001、RNDP-002、和RNDP-003。

Kenai管线 图源：Kenai官网

去年2月，Kenai宣布获得来自加州再生医学研究所(CIRM)的400万美元资助，用于推进 RNDP-001的研发工作。RNDP-001是一种基于iPSC的同种异体多巴胺祖细胞疗法，目前正处于临床前阶段，旨在治疗特发性和遗传性帕金森氏病。据Kenai披露，RNDP-001在有关帕金森病的临床前模型中展现出了良好的生存能力、神经支配能力和行为挽救能力。

据Kenai官网，其开发路线是通过为患者提供由iPSC诱导产生的多巴胺能神经元祖细胞，以替代因病损失的细胞。iPSC的制备涉及将成熟的体细胞（如皮肤或血液中的细胞）通过重编程因子处理，使其回到干细胞状态，进而能够分化为体内几乎任何类型的细胞。

当这些iPSC经过特定分子的处理后，它们会发育成能够产生多巴胺的神经元祖细胞。这种“现成”的疗法并非按需制造，而是可以提前生产并在低温下保存，以备将来使用。一旦通过手术将这些祖细胞直接植入大脑，它们就能够支配或供应神经元分支至不同的大脑区域，从而恢复更多的多巴胺信号通路。这一创新疗法有望帮助特发性和遗传性帕金森氏症患者恢复功能。

利用精密制造技术，目前Kenai已能够直接替换已损失的多巴胺能神经元。临床前数据表明，该疗法能够在大鼠的多个大脑区域（包括纹状体——帕金森病患者通常会出现多巴胺能输入损失的区域）形成神经支配。此外，在帕金森病大鼠模型中，增加祖细胞的输送量与更强的神经支配、运动功能的恢复以及更高的存活率呈现出正相关关系。

RNDP-001的研发工作也得到了迈克尔·J·福克斯帕金森氏症研究基金会的支持。除RNDP-001外，Kenai还在积极开发一系列现成的多巴胺神经元替代细胞疗法，用于治疗神经系统疾病。

知名科学家背书，tau蛋白研究或将颠覆传统帕金森治疗

当然，Kenai的成功并非偶然，其背后离不开强大的领导团队。公司的两位科学创始人分别是Howard Federoff博士和Jeffrey H. Kordowe博士。

Howard Federoff博士是乔治城大学神经病学和神经科学的兼职教授，研究领域包括基因治疗和神经退行性疾病，如帕金森症、阿尔茨海默症和朊病毒疾病。Howard拥有多项医学专利，并且获得了美国国家科学基金会、美国国立卫生研究院和美国国防部的支持。

另一位科学创始人Jeffrey Kordower博士，在亚利桑那州立大学任教30多年，是亚利桑那州立大学班纳神经退行性疾病研究所（ASU-Banner Neurodegenerative Disease Research Center）创系主任，并担任 ASU生物设计研究所的The Charlene and J. Orin Edson杰出主任。他在神经移植技术领域造诣颇深，重点研究方向包括基因和干细胞治疗、相关疾病发病机制，涉及神经变性、认知、记忆和衰老过程中的形态和分子变化。

2022年2月，Howard Federoff与Jeffrey Kordower团队合作，在Nature Regenerative Medicine上联合发表了一篇论文。在研究中，他们介绍了植入诱导多能干细胞（iPSC）分化为多巴胺能神经元的过程，并评估了iPSC衍生细胞的成熟度和剂量。研究发现，在大鼠模型中，成熟度和剂量*的iPSC衍生多巴胺前体细胞成功逆转了6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的偏侧帕金森病。

图源：National Library of Medicine官网

两年间，两位科学家继续深入合作，共同创立了Kenai。二人的最新研究成果已于今年2月发表在Brain期刊上。

图源：National Library of Medicine官网

这项新的研究强调了一种名为tau的关键蛋白在帕金森病早期的作用。研究结果表明，tau蛋白聚集物可能会启动该疾病特有的神经元损伤和死亡过程。这一发现对传统帕金森病病理学观点提出了挑战——长期以来，α-突触核蛋白（alpha-synuclein）一直被视为帕金森病的标志性诊断指标。

此外，这项研究还揭示了tau病理学在独立于α-突触核蛋白的情况下积极参与大脑中多巴胺神经元的变性过程。这一发现可能会改变未来帕金森病研究、诊断和治疗的重点。

国内外企业竞相布局，

iPSC治疗帕金森进展频频

作为全球最常见的神经退行性疾病之一，帕金森病主要影响中枢神经系统，导致运动神经系统的慢性退化。目前主要的药物治疗包括通过多巴胺补充剂（如L-DOPA）或激动剂来提高大脑中的多巴胺水平，以及采用深部脑刺激的方法来产生多巴胺，或者抑制多巴胺降解，但治疗效果通常难以持久。因此，帕金森病成为iPSC衍生疗法最主要的适应症之一,其优势在于：

① 有望治愈。通过iPSC在体外定向分化大量再生健康的多巴胺能神经元进行细胞替代性移植治，有望替代性解决多巴胺能神经元的死亡问题，从而逆转帕金森病的发生；

② 疗效较长。移植后的iPSC衍生多巴胺能神经元能够整合到大脑中，并长时间稳定地产生和释放多巴胺，从而维持患者的运动功能；

③ 稳定安全。iPSC提供了一种稳定且安全的细胞来源，可以进行批量制备和质量控制多巴胺能神经元，解决了原代细胞治疗产品难以规模化生产和质控的问题，还可降低成本。目前国内外也有多家企业在这一领域布局，并取得了不错的进展。

从国内来看，去年8月，中国国家药监局药品审评中心官网公示，睿健医药递交的人源多巴胺能前体细胞注射液的新药临床试验申请已获得批准，针对的适应症为帕金森病。

图源：中国国家药监局药品审评中心官网

NouvNeu001是睿健医药基于其“AI+化学诱导”平台开发的一款通用型细胞治疗产品。它通过化合物调节实现高纯度神经元亚型分化，能与体内原有神经元形成连接，并增强细胞分泌功能，进一步加强了移植细胞对原有病灶的改善，以达到综合性的治疗效果。

今年1月，北京医院成功完成NouvNeu001的首例患者给药，并平稳渡过观察期。目前，该项目进展顺利，并显示出良好的安全性及积极的疗效。2023年12月，国家药品监督管理局正式批准了睿健医药在研管线NouvNeu003的IND申请，该管线以早发型帕金森病为适应症，专门针对发病年龄不足50岁的帕金森患者。

同月，上海市东方医院（同济大学附属东方医院）与士泽生物医药（苏州/上海）有限公司联合开展的“临床级iPSC衍生多巴胺能神经前体细胞治疗帕金森病的临床研究”项目，正式完成国家卫生健康委员会与国家药品监督管理局备案（备案号：MR-31-24-001927）。该项目是我国*完成国家两委局备案的iPS衍生细胞治疗帕金森病的临床研究项目，也是国家备案项目中*一个iPS衍生细胞治疗神经系统疾病的临床研究备案项目。

放眼国际，早在2019年，拜耳就以10亿美元的估值收购这一赛道的领头玩家Bluerock。去年10月，拜耳再斥资2.5亿美元在美国加州伯克利开设其*细胞疗法生产工厂，以推进拜耳的蛋白质、细胞和基因疗法生物管线。目前，针对帕金森病开发的干细胞衍生疗法BRT-DA01是拜耳在细胞疗法领域进展最快管线，旨在替代帕金森患者体内丧失产生多巴胺功能的神经元。

在2023年8月举行的国际帕金森病和运动障碍大会上，BlueRock宣布BRT-DA01在治疗帕金森病的临床1期试验中达到了主要终点。结果显示，参与试验的12名帕金森病患者在接受细胞移植后的一年内，均未报告与该疗法相关的严重不良事件，并且部分患者症状缓解，其2期临床研究预计将于今年上半年招募志愿者。

尽管iPSC在治疗帕金森病方面展现出巨大优势，但其应用也面临着诸多挑战。其中，异质性、致瘤性和免疫原性是三大主要难题。具体而言，使用iPSC生成的细胞疗法可能包含未分化的细胞，这些细胞进入患者体内后，除了可能引起免疫排斥反应外，还可能无限增殖分化，从而导致肿瘤的生长。此外，生产工艺的复杂性、监管政策的严格性、诱导效率低、操作难度大以及产业化人才的匮乏等问题也亟待解决。