RNAi正在发起一场降维打击

访客 2024-06-26 18:24:02 15639 抢沙发

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文｜氨基观察

RNAi 正在转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）领域发起一场降维打击。

6 月 24 日，Alnylam 披露其 RNAi 疗法 Amuvttra（vutrisiran）用于治疗 ATTR-CM 患者的Ⅲ期临床结果。在所有人群中，vutrisiran 在主要终点和所有次要终点上均具有统计学显著性。

AInylam 公司 CEO 将之称为大赢的场景，"HELIOS-B 的结果显示了 RNAi 作用机制的真正力量，支持我们认为是高度差异化的治疗特征，并将 vutrisiran 定位为 ATTR 心肌病的新护理标准 "，其进一步表示。

数据公布后，Alnylam 股价大涨 36%，而其竞争对手 BridgeBio 股价则大跌 16%。尽管后者的 ATTR-CM 新药上市申请已获得 FDA 受理。

Vutrisiran 通过临床证明了 RNAi 药物能在全人群中的优越性，很快，Alnylam 还会带来更多数据。8 月份，其将在 2024 年欧洲心脏病学会年会上，公布 HELIOS-B 研究的全部数据。届时，我们将看到 RNAi（vutrisiran）+ 小分子（tafamidis）是否会有 1+1>2 的效果。

当然，相比联用数据，Alnylam 更愿意强调其单药降低患者死亡风险的潜力。也就是说，不同于市场期待的联用，其更希望正面挑战辉瑞的 tafamidis。

无论如何，这都意味着 BridgeBio 的处境将更为艰难。不过，这并不会影响 BridgeBio 收回成本。因为，其已经在关键时刻，选择了落袋为安。

" 大赢的场景 "

TTR ( 甲状腺素转运蛋白，又称前白蛋白 ) 是人体中一种重要的功能蛋白。在生理环境下，TTR 是一种稳定的蛋白质，但当 TTR 分解为单体后，会导致淀粉变性病。

转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）正是由于 TTR 四聚体不稳定导致单体异常折叠，导致聚集成纤维状形成了淀粉样沉积。这些淀粉样纤维在血液循环中逐渐沉积于人体多个组织器官，尤其是心脏和神经系统，严重影响患者的生命质量。

根据受影响器官的不同，ATTR 在临床上可分为转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）和转甲状腺素蛋白淀粉样多发性神经病（ATTR-PN）两类。

简单来说，当那些淀粉样纤维在心脏内沉积时，ATTR-CM 就发生了。因此，ATTR-CM 患者也被叫做 " 淀粉人 "。这是一种致死性的心肌病，平均而言，患者在确诊后只能存活 2-5 年。

NIH 数据显示，美国每年新确诊 ATTR-CM 患者 5000-7000 人。另有数据显示，全球有 20-30 万人患有 ATTR-CM，ATTR-PN 全球患者约 5 万。

相比 ATTR-PN，ATTR-CM 是一个存在重大未满足需求的疾病领域。患者数量较大且更易导致心力衰竭，然而目前的治疗方案有限。

目前 ATTR-CM 的标准治疗方案是辉瑞的 TTR 蛋白稳定剂 Tafamidis，其通过在甲状腺素结合位点与 TTR 选择性地结合，稳定化合物并减缓解离成单体，提高 TTR 结构稳定性。由于其独占 ATTR-CM 市场，去年全球销售额超过 33 亿美元。

基于迫切且广阔的临床需求，市场对于在研的其他小分子稳定剂及小核酸药物，寄予厚望。Alnylam 公司的 RNAi 疗法 Amuvttra（vutrisiran）正是其中之一。

此前，AInylam 的 RNAi 疗法 Patisiran 用于 ATTR-CM 新适应症申请被 FDA 认为证据不足而拒绝，AInylam 将全部希望寄托于 vutrisiran。

相比小分子稳定剂，RNAi 药物直接从病因 TTR mRNA 入手。Vutrisiran 能够快速敲低 TTR，解决 ATTR 淀粉样变性的根本原因。也就是说，其通过沉默 TTR 的表达，抑制 TTR 蛋白的产生，从而减少周围神经中淀粉样沉积物的积累，避免器官和组织损伤。

这也在临床中得到验证。随着 vutrisiran 在Ⅲ期 HELIOS-B 研究中取得积极的顶线结果，AInylam 公司 CEO 称之为 " 大赢的场景 "。核心在于，在所有人群中，vutrisiran 在主要终点和所有次要终点上均具有统计学显著性。

具体来说，总体患者和接受单药治疗患者（基线时未接受 tafamidis 治疗的患者）分别实现了全因死亡率和复发性心血管事件综合指标 28% 和 33% 的降低；vutrisiran 也达到了关键的次要终点，总体患者的全因死亡率降低了 36%，单药治疗的患者降低了 35%。

另外，在 6 分钟步行试验 ( 6MWT ) 、堪萨斯城心肌病问卷 - 总体总结评分 ( KCCQ-OSS ) 和第 30 个月时纽约心脏协会（NYHA）分级等衡量疾病进展的关键指标方面，也均显示出临床显著疗效。

"HELIOS-B 的结果显示了 RNAi 作用机制的真正力量，支持我们认为是高度差异化的治疗特征，并将 vutrisiran 定位为 ATTR 心肌病的新护理标准，"AInylam 公司 CEO 表示。

基于此，Alnylam 计划在年底前，使用优先审评券向 FDA 递交补充新药申请。

被落后的 Acoramidis

事实上，市场最关心的点并非 vutrisiran 是否可以击败安慰剂作为单一疗法，而是它能否在辉瑞的 tafamidis 之上增加益处。

而组合联用数据之所以被认为很重要，是因为美国大部分医生认为鉴于口服易用性，原始安全性和积累的真实世界数据，tafamidis 仍有望保持 ATTR-CM 市场的最大份额，即 Tafamidis 在治疗范式中很难取代。

尽管医生都承认 vutrisiran 的作用机制比稳定剂具有优势，Tafamidis 通过稳定转甲状腺素蛋白起作用，vutrisiran 则充当 RNA 沉默剂以减少致病蛋白的产生，但他们也强调，心脏病学领域已经不再过度解释生物学原理，而是专注于临床数据。

由于药物的作用机制不同，vutrisiran 可以与 Tafamidis 联用，但医生群体需要看到更具益处的临床数据。

目前，HELIOS-B 在总体患者群体中达到了统计学意义，Tafamidis 组合亚组的确切数字尚未公布。在电话会议上，Alnylam 的首席医疗官 Pushkal Garg 医学博士只透露，在联合用药亚组中看到了 " 累加效应的证据 "。

而相比联合用药，Alnylam 更愿意强调其单药治疗降低患者死亡率的潜力，并且其认为，鉴于两者都是昂贵的创新药物，付款人可能很难报销 Tafamidis 和 vutrisiran 的组合。

无论如何，vutrisiran 已经获得了临床胜利。数据公布后，Alnylam 股价大涨 35%，市值超过 280 亿美元。

同一天，其竞争对手 BridgeBio 股价则大跌 16%。

大跌的原因也不难理解。简单来说，BridgeBio 的新药 acoramidis 正在被市场视为一种 " 落后产能 "。尽管 FDA 已经接受了 acoramidis 用于治疗 ATTR-CM 的新药申请，并预计在今年 11 月 29 日之前完成审评。

也就是说，acoramidis 大概率将先 vutrisiran 一步获批上市。但由于其同样是一款小分子稳定剂，作用机制是通过模拟具有保护作用的 TTR T119M 突变的功能，维持 TTR 蛋白的正常四聚体构象，防止具有毒性的淀粉样蛋白的产生。此前发布的顶线结果显示，接受 acoramidis 的患者组在 30 个月时总生存率为 81%。

但一些医生表示，他们多半会坚持使用辉瑞的 tafamidis。而且，有医生认为，acoramidis 与 tafamidis 这两种 TTR 稳定剂过于相似，无法支持相互之间的转换；与 tafamidis 每日一次的给药频率相比，acoramidis 每日两次给药是一个缺点，优点则在于其费用可能较低。

如今，vutrisiran 通过临床证明了 RNAi 药物能在全人群中的优越性，随着更多亚组数据的披露，或许会成为大量医生一线治疗的首选药物，甚至已有患者选择从 tafamidis 转换为 vutrisiran。而 acoramidis 并没有头对头数据证明其更优于 tafamidis，临床转换面临一定障碍。

Acoramidis 的处境，正在变得微妙起来。

后来者的选择

在真实用药世界，鉴于辉瑞的 Tafamidis" 根深蒂固 " 的优势，Alnylam 和 BridgeBio 都面临着一场艰苦的战斗。

它们做出了不一样的选择。

为了加强 HELIOS-B 试验，以更好的展示 vutrisiran 的实力，Alnylam 在今年 2 月份与 FDA 协商后，调整了试验设计。

在更新后的计划中，研究人员将评估 vutrisiran 在最终患者接受治疗 33 个月时与安慰剂相比改善心血管结局的能力。与最初的试验设计相比，这增加了三个月的治疗时间。

对此，Alnylam 首席医疗官表示，这三个月的观察构成了短暂但有意义的延长，将使该研究更具统计能力，以显示 vutrisiran 的显著益处。

除了额外的三个月，Alnylam 的新计划还将分析接受该药物作为单一疗法的患者亚组，同时对整个试验人群进行评估。

此前，Alnylam 预计年初完成 III 期临床。最后一刻的调整，也被视为其承认并积极尝试降低 vutrisiran 面临的数据挑战。毕竟，在之前的 APOLLO-B 试验中，Patisiran 对已经服用 Tafamidis 的患者没有太大的益处。

如今，尽管相关亚组数据尚未公布，但按照 Alnylam 将 vutrisiran 定位为 ATTR 心肌病的新护理标准的说法，或许意味着，Alnylam 赌赢了。

而面对辉瑞、Alnylam 的竞争，BridgeBio 除了加速推进 acoramidis 申报上市，还选择了加速变现。

在 acoramidis 获批之前，其已经达成了多项授权交易。今年 1 月份，BridgeBio 获得了 12.5 亿美元的融资，用以支持 acoramidis 的商业化。