创新药二哥，开始用“人海战术”

2024年3月19日及4月15日，信达生物的IBI130（TROP2 ADC）、IBI133（HER3 ADC）陆续获批临床，进一步扩充了公司ADC管线的版图，这也让信达生物临床在研资产数量来到了5款。

目前，在国内布局ADC的药企中，信达生物的管线数量仅落后于恒瑞医药的6款，与百奥泰、乐普生物并列第二。据信达生物介绍，公司仍在推进多个ADC新管线的早期探索，已经探明的有EGFR/B7H3双抗ADC。

从信达生物已进入临床ADC的目标靶点看，均为国内前几大热门靶点，这未免会有市场投资者质疑公司有进行“人海战术”之嫌。

不过，尽管信达生物部分临床ADC管线进度不及国内*同行，但并不意味着后续不能突围而出，公司布局仍有可圈可点之处。

1、CLDN18.2 ADC，走在国内最前头

信达生物的IBI343有望成为全球*CLDN18.2 ADC新药，其早在2024年年初就启动了治疗胃或胃食管交界处腺癌患者的三期临床G-HOPE-001研究，较阿斯利康/康诺亚&乐普生物合作的AZD0901布局全球大三期临床更早，目前同处于三期临床的还有礼新医药/Turning Point（BMS）的LM-302。

尽管IBI343已经进入临床三期，但尚未披露人体实验数据，目前只公开宣布胃癌达成概念验证（Poc）。

在药物设计层面，IBI343基于信达生物与Synaffix的合作采取差异化设计，不仅进行了Fc Silence突变（高内吞、避免ADCC介导的消化道毒性），采取定点偶联技术保证稳定均一的DAR4，同时使用了TOPO1i毒素（具有更强的旁观者效应）；这也使得，虽然IBI343的DAR为4，但体内活性比DAR为8的DXd-ADC更强，亲水性更好、PK更好。

在初步验证性的数据中，似乎能瞧出信达生物喊出IBI343是“潜在同类*”的一些端倪：

1）剂量：在IBI343一期爬坡剂量设计上，信达生物设置了5个档，*0.3mg/kg，最高10mg/kg，对于一个DAR4的ADC能够爬坡到这个剂量水平，无疑能够说明一些问题；

2）安全性：公司观察到IBI343的安全性高于同行，胃肠道不良事件、低白蛋白血症的发生率较低，因不良事件停药的发生率较低；

3）疗效：疗效数据尚未披露，公司初步验证披露信息指出，IBI343治疗的GC患者录得了很高的ORR，同时大量患者获得了高DCR。

CLDN18.2这个靶点，在全球被视为消化道癌症的兵家必争之地，从阿斯利康、BMS、默沙东、安斯泰来等MNC的紧密布局可以看出，其可填补目前后线消化道癌症的部分临床空白，而CLDN18.2 ADC显然将大概率成为未来肿瘤学领域的重磅炸弹。

2、技术合作

一直以来，信达生物具备快速响应、执行力强的临床管线搭建能力，这与公司“借鸡生蛋”、“自研加引进混合搭建”的策略是分不开的。

以信达生物在抗体领域为例，公司先后与Adimab、岸迈生物、韩美生物和罗氏合作，利用不同合作方的技术平台来筛选化合物，例如信达生物已经上市的PCSK9抗体托莱西单抗，便是Adimab酵母筛选平台筛选而出。

虽然在ADC领域信达生物依旧采取“自研+引进的混合搭建模式”来构建平台，但对外合作频次似乎不如抗体领域。

目前为止，公司对外达成了四次重大的合作，其中两次是与Synaffix达成技术许可（首次是开发IBI343，扩大预计是尝到了IBI343的甜头继续利用Synaffix平台开发至少一款潜在同类*ADC）；与赛诺菲的一次合作是引进CEACAM5 ADC管线IBI126，但随着IBI126海外注册性临床失利，该管线国内推进后续不了了之；最新一次则是与Bolt Biotherapeutics宣布合作，旨在开发三款ISAC药物（下一代ADC，不过ISAC药物多次遇挫）。

从信达生物已经公布的临床ADC管线结构看，其贯彻使用了Synaffix的定点偶联技术，以至于信达生物的ADC管线DAR值普遍在4（基于Synaffix定点偶联技术的特点），所以Synaffix的技术平台特点值得了解与分析。

Synaffix有三大核心技术平台，分别是GlycoConnect™ 、HydraSpace™ 、toxSYN™。GlycoConnect聚糖偶联技术优点在于其能够形成稳定有效、特异性高的载荷偶联，能够帮助有效载荷能够送达癌细胞，提高ADC的有效性和安全性；HydraSpace则是一种高极性化的连接子技术，可直接应用于任何现有抗体，且与所有类别的ADC的毒素兼容，其能够降低载荷的疏水性，增加载荷溶解度；toxSYN则可以理解为一个化学链接-小分子药物库，能够扩大ADC的构成类别。

当然，我们在前述的IBI343中也看到了信达生物对于ADC结构的改造，比如对抗体Fc段的优化、增加Linker的亲水性等，公司在分子设计上有独特的经验和思考。

重点是，Synaffix的ADC技术平台被行业企业广泛认可，目前与超10家药企展开合作，但是合作管线均未到商业化验证阶段，信达生物的IBI343注册性临床验证或许是*验证Synaffix技术平台的重大里程碑。

3、余味，徐徐而出的双抗ADC

自BMS与百利天恒的创纪录合作以来，双抗ADC成为抗体偶联领域的“热门”，信达生物抛出还在临床前的EGFR/B7H3 ADC管线，不由得让投资者细品。

值得注意的是，可能与康宁杰瑞的KN026和JSKN003的关系一样，这款未来进入临床的EGFR/B7H3ADC，或许是IBI334的衍生。

IBI334是信达生物开发的一款EGFR/B7-H3双抗，同时也是全球*（FIC），目前已启动针对多种实体瘤的一期临床。

无论EGFR还是B7-H3，两个都是具备广谱性抑癌靶点，前者的过表达在恶性肿瘤的演变中起重要的作用，比如在肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等均有EGFR过表达；B7H3是一个免疫检查点分子，其主要功能是抑制T细胞的激活和扩增，防止过强的免疫反应，同时B7H3在肺癌、头颈癌、乳腺癌、前列腺癌等过度表达。

显然，IBI334和潜在EGFR/B7H3 ADC的两大管线，未来的目标适应症大概率指向肺癌、乳腺癌和前列腺癌等大癌种。

更深入一些进行思考，或许前面信达生物的双抗大批量的试错，除了寻找合适的协同靶点管线组合外，可能也为未来公司大肆布局双抗ADC铺平了道路。不过，双抗ADC过往实力管线案例并不在少数，本身双抗相比单抗就会增加药物毒性，如今再在双抗上增加“ADC弹头”，无疑对药物设计和药物安全性给予了巨大的考验，我们不妨留出更多时间去审视国内的双抗ADC选手。

结语：已有不少案例证明，在ADC这个领域，后发不一定没肉吃，信达生物在ADC领域虽“后发”，但执行力一如既往的优秀，管线上量的“人海战术”只是一个中性判断，或许也是公司的试错战略之一。而最终跑出来的管线，或将更具价值。